細胞凋亡（Apoptosis），又稱(chēng)程序性死亡，是身體用來(lái)消除衰老和不必要細胞的一個(gè)有組織的過(guò)程。細胞凋亡是生命的重要組成部分，這一過(guò)程對正常胚胎發(fā)育、子宮內膜循環(huán)和產(chǎn)后子宮肌萎縮具有重要意義。

凋亡的特征具有明顯的形態(tài)變化以及特定caspase和線(xiàn)粒體控制通路的激活。凋亡細胞出現細胞體積縮小，與周?chē)毎撾x，然后細胞質(zhì)密度增加，通透性改變，染色質(zhì)濃縮和核碎裂，并顯示出稱(chēng)為膜起泡的典型變形的膜，膜內側磷酯酰絲氨酸外翻到膜表面，胞膜結構仍然完整，無(wú)內容物外溢，不引起周?chē)难装Y反映。膜起泡可導致在垂死細胞邊緣形成小囊泡，稱(chēng)為凋亡小體。凋亡小體可迅速被周?chē)耐淌杉毎淌伞?/span>凋亡可以通過(guò)內在或外在通路觸發(fā)，內在通路可以通過(guò)細胞應激、DNA損傷、發(fā)育信號、存活因子缺失被激活，外在通路則是通過(guò)檢測到來(lái)自其他細胞的細胞外死亡信號來(lái)觸發(fā)的。

凋亡是多基因嚴格控制的過(guò)程，凋亡通路涉及許多保守的信號轉導蛋白，并取決于線(xiàn)粒體膜的完整性。Bcl-2家族中蛋白質(zhì)活性之間的平衡嚴格控制這一過(guò)程，Bcl-2家族蛋白包含凋亡因子Bax、Bak、Bad、Bid、Puma、Bim和Noxa，以及抗凋亡因子Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w、Mcl-1構成。含有BH3結構域的促凋亡家族成員（如Bad、Bid）在細胞應激期間被激活時(shí)，就會(huì )觸發(fā)凋亡。然后促凋亡蛋白Bax和Bak誘導線(xiàn)粒體外膜通透性的變化，導致細胞色素c從線(xiàn)粒體釋放。然后，游離細胞色素c與凋亡小體Apaf-1形成復合物，該復合物激活caspase-9，后者再激活caspase-3和其它下游caspase，觸發(fā)一系列凋亡事件。Bax被認為與另一促凋亡因子Bak具有顯著(zhù)的功能同源性，有研究表明，破壞Bax或Bak對細胞死亡影響不大，但同時(shí)缺乏這兩個(gè)基因的細胞顯示凋亡能力降低[1]。抗凋亡因子可阻遏細胞凋亡，延長(cháng)細胞壽命，這些蛋白在癌細胞中呈過(guò)度表達。

Fas又稱(chēng)CD95，是由325個(gè)氨基酸組成的受體分子，它與其配體FASLG（CD178）結合可以啟動(dòng)凋亡信號的轉導引起細胞凋亡。Fas具有特殊的死亡結構域（DD，death domain），三聚化的Fas和FASLG結合后，使三個(gè)DD相聚成簇，吸引了胞漿中另一種帶有相同死亡結構域的蛋白FADD。FADD是死亡信號轉錄中的一個(gè)連接蛋白，它由兩部分組成：C端（DD結構域）和N端（DED）部分。C端與Fas的DD結構域結合，N端連接另一個(gè)帶有DED的后續成分，由此引起N端DED隨即與無(wú)活性的caspase-8發(fā)生反應，進(jìn)而引起caspases級聯(lián)反應，誘發(fā)細胞凋亡。Fas/FASLG涉及許多癌癥和免疫疾病的發(fā)病機制，如多發(fā)性硬化癥[2]。

內在和外在通路最終都取決于caspase家族特定成員的蛋白酶活性。Caspase活化具有兩種機制，即同源活化和異源活化，一般后者是前者的結果。發(fā)生同源活化的caspase又被稱(chēng)為啟動(dòng)caspase（initiator caspase），包括caspase-8，-9，-10，-2，和-12。通常caspase-8，-10，-2介導死亡受體通路的細胞凋亡，分別被募集到Fas和TNFR1復合物；而caspase-9則參與線(xiàn)粒體通路的細胞凋亡，被募集到Cytc/d ATP/Apaf-1組成的凋亡體。Caspase-10裂解并激活caspase-3和-7，而其本身則由caspase-8加工，該基因突變與IIA型自身免疫淋巴增生性綜合征、非霍奇金淋巴瘤和胃癌有關(guān)。同源活化是細胞凋亡過(guò)程中最早發(fā)生的caspase水解活化事件，啟動(dòng)caspase活化后，即開(kāi)啟細胞內的死亡程序，通過(guò)異源活化方式水解下游caspase將凋亡信號放大。異源活化的caspase又被稱(chēng)為執行caspase（executioner caspase），包括caspase-3，-6，-7。Caspase-3裂解并激活caspase-6，-7，本身則由caspase-8，-9，-10加工。執行caspase不像啟動(dòng)caspase，不能被募集或結合復合體，它們必須依賴(lài)啟動(dòng)caspase才能被活化。

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[1]Mitochondrial biogenesis fails in secondary biliary cirrhosis in rats leading to mitochondrial DNA depletion and deletions. Arduini A, Serviddio G, Escobar J, Tormos AM, Bellanti F, Via J, Monsalve M, Sastre J. American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology. 2011 301:G119-27. [PubMed:21415417]

[2] Cell Death and Differentiation. 11 Suppl 1 (Suppl 1): S23–7, PMID: 15143352; Nature. 465 (7297): 492–6, PMID: 20505730; PLoS One. 2013 Aug 7;8(8):e71553, PMID: 23940767; Lab Invest. 1998 Apr;78(4):401-11, PMID: 9564885